Phim Desert Monster xoay quanh những năm đầu của Cộng hòa Trung Hoa, khi Viện Sinh học của Hội Khoa học Tây Bắc nhận được một lá thư bí ẩn. Thông tin trong lá thư cho biết có sinh vật đột biến đang làm loạn trên biển cát, vì vậy họ đã gửi một đội điều tra đến phòng thí nghiệm sinh học. Tuy nhiên, đội này gặp phải thảm họa và gần như bị tiêu diệt. Liu Mengxi (do Xiao Bo thủ vai) và Xia Xuan (do Yu Xinyan thủ vai) là những người sống sót duy nhất và mang theo những mẫu vật, nhưng họ gặp phải cơ quan tình báo ở Thị trấn Cát Dunes. Mẫu vật đã bị hỏng hóc và cơ hết, nhưng may mắn, họ được người dân ở thị trấn (do Đặc trưng) giải cứu. Hai người phát hiện ra rằng chỉ còn lại những người già, yếu đuối, bệnh tật và tàn tật ở Thị trấn Cát Dunes, và ngoài thị trấn, quái vật dường như đã nghe được điều gì đó và đang lặng lẽ tiến gần Thị trấn Cát Dunes…