Phim Stigmata xoay quanh Frankie Paige, một phụ nữ trẻ thiếu niềm tin tôn giáo mạnh mẽ, đang bắt đầu trải qua những sự kiện kỳ lạ và bạo lực, thể hiện những dấu vết giống những vết thương mà Chúa Kitô đã chịu khi bị đóng đinh. Khi Vatican được thông báo về tình trạng của Frankie, một chủng viện cấp cao yêu cầu Linh mục Andrew Kiernan điều tra vụ án. Ngay từ đầu, Kiernan nhận ra rằng có những lực lượng đen tối đang hoạt động và cố gắng cứu Frankie khỏi thực thể đang quấy rối cô.