Lost Destiny xoay quanh mối tình trắc trở giữa Bồ Tùng Lăng, một chàng thư sinh trên đường đi thi, và Tố Tiên, hồ ly chín đuôi đến để báo đáp ân nghĩa từ kiếp trước. Trong quá trình gặp gỡ, Tố Tiên nhiều lần cứu Bồ Tùng Lăng khỏi hiểm nguy, khiến tình cảm giữa họ nảy nở. Tuy nhiên, Bồ Tùng Lăng không thể chấp nhận sự thật rằng Tố Tiên là yêu quái và quyết định chia tay. Tố Tiên vẫn âm thầm bảo vệ anh, hy sinh nội đan để cứu anh khỏi xà yêu. Câu chuyện tình yêu đầy bi thương nhưng cũng đậm chất nhân văn trong Lost Destiny khiến khán giả không thể rời mắt.